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生科院潘飞燕-郭志刚课题组再次揭示“组蛋白密码”应对氧化应激的新机制

2021年1月18日,生科院潘飞燕-郭志刚教授课题组在DNA损伤修复方面的研究成果以“Asymmetrical arginine dimethylation of histone H4 by 8-oxog/OGG1/ PRMT1 is essential for oxidative stress-induced transcription activation”为题在线发表在TOP期刊Free Radical Biology and Medicine杂志上,该期刊2019年影响因子为6.17。这是该课题组继2020年在线发表在一区TOP期刊Redox Biology(影响因子9.99)之后在氧化还原领域的又一研究成果。

在生命活动过程中,细胞会不断遭受内源和外源因素引起的氧化压力,从而产生过多的活性氧分子(reactive oxygen species,ROS),ROS非特异性地攻击包括DNA和蛋白质在内的生物大分子。其中,DNA是最主要的靶标,氧化的DNA如果不被及时修复,会在DNA复制过程中形成错配,引起基因组的不稳定,最终导致肿瘤及某些退行性疾病的发生。机体发展出多条途径对氧化损伤的DNA进行修复,其中碱基切除修复(BER)是细胞内DNA氧化损伤的主要修复途径。研究BER蛋白如何响应氧化应激信号对于临床疾病发生的机理具有重要的理论意义和临床价值。

在前期的研究中,该课题组发现,氧化应激下,缠绕在组蛋白上的DNA的鸟嘌呤碱基(G)由于其独特的理化性质,感受到氧化压力,并被氧化形成8-oxo-dG。8-oxo-dG随后作为氧化压力的信号,招募8-oxo-dG结合蛋白OGG1。在此前的研究中,OGG1一直被认为是实行DNA修复功能。然而,本课题组发现,结合在8-oxo-dG上的OGG1可以将氧化应激信号传递下去,诱导抗氧化的相关基因的表达。经过深入的研究,本课题组揭示OGG1进一步招募PRMT5,将组蛋白4上的第三位精氨基酸(H4R3)催化形成对称型二甲化(H4R3me2s)。H4R3me2s的产生有利于染色质结构的打开,其进一步招募修复关键蛋白FEN1来实行DNA修复功能,对抗氧化损伤,维持基因组的稳定。本研究阐明了组蛋白密码H4R3me2s作为连接DNA氧化损伤与DNA修复的桥梁,同时也揭示了染色体上组蛋白和DNA信号传递的机制。该研究成果发表于Redox Biology 37 (2020) 101653()。

在上述研究的基础上,课题组进一步发现,氧化应激不仅通过8-oxoG/OGG1招募PRMT5形成对称型二甲化(H4R3me2s),同时8-oxoG/OGG1也招募PRMT1形成不对称型精氨酸甲基化修饰H4R3me2a。“组蛋白密码”H4R3me2a是基因转录激活的重要信号,H4R3me2a不仅松散DNA结构,同时招募转录因子YY1激活转录。该研究在前一个工作基础上,进一步阐述了8-oxoG/OGG1不仅通过“组蛋白密码”H4R3me2s促进DNA损伤修复,同时也通过H4R3me2a增强基因转录。这两个延续性的工作详细阐明了细胞应对氧化应激的分子机制。该研究成果发表于Free Radical Biology and Medicine。 硕士生王文涛、马颖为论文的共同第一编辑,潘飞燕副教授和郭志刚教授为并列通讯编辑。论文链接:。

  • 更新时间

    2021年01月29日 15:01

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  • 供稿

    生科院

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